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Malattie virali del gatto: le ultime novità

Immunologia, vaccinazione, terapie antivirali in dettaglio all’incontro SIMEF


Le ultime novità in tema di malattie virali del gatto sono state l’oggetto dell’incontro organizzato da SIMEF (Società italiana di medicina felina) il a Cremona (“Malattie Virali del gatto: cosa c'è di nuovo”, 14 marzo 2009). Un importante contributo alle conoscenze sulle malattie feline è stato apportato dal lavoro e dalla passione di un gruppo di medici veterinari provenienti da varie parti d’Europa fondatori dell’European Advisory Board on Cat Diseases (ABCD), autori tra l’altro di linee guida per la prevenzione e la gestione delle principali malattie feline.

Alcuni componenti del gruppo hanno portato le loro conoscenze all’incontro SIMEF. Durante la giornata sono stati affrontati principi di immunologia e vaccinologia, le malattie virali del gatto più comuni, quelle meno conosciute e le novità sulla terapia anti-virale.

La giornata si è aperta con la relazione di Etienne Thiry (Department of Infectious and Parasitic Diseases, University of Liege), che ha sottolineato l’importanza della vaccinazione nel proteggere l’individuo dalle infezioni, dalla malattia e dalla diffusione della stessa nella popolazione. In commercio ci sono molti vaccini ma per orientarci e applicare al meglio le profilassi vaccinali nei nostri animali esistono linee guida che tutti dovremmo consultare. Tali linee guida distinguono tre tipologie di vaccini: quelli definiti “core”, che vanno somministrati a tutti i gatti in quanto proteggono da patologie importanti (FPLV, FCV, FHV, Rabbia dove è endemica); i “non core”, il cui utilizzo va valutato in base alle indagini epidemiologiche sui rischi di infezione (FeLV, Chalamydophila, Bordetella); e i “non raccomandati”, verso i quali mancano o sono scarse le basi scientifiche documentate (FIV).

Thiry paragona la risposta immunitaria indotta da un vaccino a una “Black Box”, poiché non si può sapere con certezza quale sarà la risposta indotta in quanto intervengono molti fattori che possono variarne l’efficacia. Per questo motivo è lecito dire che non esistono vaccini efficaci al 100%. Inoltre possiamo aspettarci dei veri e propri fallimenti vaccinali. Quando ciò si verifica dovremmo porci queste domande: ho rispettato i canoni di somministrazione? Ho mantenuto la catena del freddo? In che stato immunitario si trovava il soggetto? E ancora, come avviene per il vaccino dell’influenza dell’uomo, bisogna considerare la possibilità che nell’ambiente vi siano nuove varianti genetiche di quel virus diverse da quelle vaccinali. È stato documentato, per esempio, che nei nostri animali questo si può verificare per l’infezione da Calicivirus.

Successivamente Hans Lutz (Clinical Laboratory Vetuisse Faculty University of Zurich, Switzerland) ha affrontato la diagnosi e la profilassi dei Retrovirus felini. A questa famiglia appartengono il Virus della Lucemia Felina (FeLV) e il Virus della Immunodeficienza Felina (FIV). Una caratteristica importante dei retrovirus è la capacità di creare uno stato di latenza, integrando il loro genoma virale in quello della cellula ospite (provirus). La cellula ospite diventa così una fabbrica di produzione del virus.

Lutz definisce il FIV il “virus dei gatti aggressivi”; infatti, si trasmette principalmente con il morso o con il contatto diretto con il sangue, non viene trasmesso con il coito e, se la madre si trova in fase asintomatica con bassa viremia, anche la trasmissione verticale è assente. Una volta venuti a contatto con il virus, questi animali possono rimanere asintomatici per anni. La diagnosi viene fatta con la dimostrazione degli anticorpi contro FIV tramite i test ELISA e immunocromatografici, dotati di elevata specificità e sensibilità. Per confermare la positività nei casi dubbi si può far ricorso alla tecnica Wester Blotting. Si può emettere diagnosi di FIV anche tramite l’ausilio della PCR in grado di evidenziare direttamente il provirus. In questo caso la positività è da considerarsi altamente affidabile, mentre un risultato negativo non esclude l’infezione. La vaccinazione, non disponibile in Italia e peraltro non protettiva verso il sottotipo presente nel nostro territorio (B), risulta molto efficace ma il suo utilizzo rende indistinguibile il gatto infetto da quello vaccinato se non tramite l’utilizzo della PCR. Lutz ha poi approfondito il fatto che la capacità di rispondere alla vaccinazione si riduce notevolmente con il progredire dello stato di immunosoppressione.

Il FeLV è stato invece definito il “virus dei gatti “gentili”; infatti, la trasmissione può avvenire tramite il lambimento, le secrezioni nasali, l’urina e le feci. I test ELISA e immunocromatografici evidenziano l’antigene p27. Questi test non sono in grado di identificare i casi di latenza non attivi e per questo ci viene in aiuto la PCR che rivela il provirus. Contro questo virus abbiamo a disposizione un efficace vaccino che protegge il gatto dalla malattia e ne blocca la trasmissione; tuttavia non è in grado di impedire l’infezione e quindi l’integrazione del provirus nella cellula ospite.

Herman Egberink (Department of Infectious Disease and Immunology, Utrecht University) ha trattato la Peritonite infettiva felina (FIP). La FIP è una malattia che colpisce felidi domestici e selvatici causata da un membro della famiglia Coronaviridae. Nella maggior parte delle colonie circa l’80-90% dei gatti risulta sieropositivo verso FCoV. Tra i gatti che vivono isolati circa il 25% è sieropositivo. La FIP però è una patologia rara: solo il 10-15% dei gatti infettati con il FCoV sviluppano la peritonite infettive felina. Infatti il FIPV risulta essere una variante virulenta del FCoV che diventa tale dopo una mutazione genetica. La frequenza delle mutazioni è in relazione alla carica virale del FCoV e alla risposta immunitaria dell’ospite. Il FIPV acquisisce la capacità di replicare nei macrofagi distribuendosi all’intero organismo. Non è possibile distinguere geneticamente e antigenicamente i due ceppi virali. Una risposta immunitaria prevalentemente umorale (immunocomplessi) o cellulo-mediata indirizzerà rispettivamente verso lo sviluppo di una forma effusiva o non-effusiva (secca).

Egberink ha tenuto a sottolineare che è importante notare come la FIP NON sia una patologia contagiosa in quanto il FIPV eliminato con le feci non è in grado di riprodursi dopo inoculazione orale. La diagnosi di FIP è presuntiva e si basa su: anamnesi (habitat); segnalamento (età); segni clinici; parametri ematologici (anemia, linfopenia iperglobulinemia, ipoalbuminemia, diminuzione rapporto A/G, iperbilirubinemia, aumento enzimi epatici); aspetto e analisi del versamento (giallo paglierino con flocculazioni, proteine > 35g/dl, cellule nucleate <5000/ml, A/G < 0,4); ricerca dell’antigene FCoV nei macrofagi all’interno del versamento tramite l’immunofluorescenza (alto valore predittivo positivo, ma basso valore predittivo negativo). Risultano invece di scarso valore in quanto non specifici per FIP i test sierologici e la PCR. Quindi per emettere un sospetto di FIP si può fare ricorso ai parametri sopra menzionati che si possono ritrovare raggruppati in schemi e algoritmi (per esempio nelle linee guida dell’ABCD), mentre l’unica via per stabilire una diagnosi definitiva è l’individuazione dell’antigene virale in materiale organico prelevato tramite biopsia o all’esame post-mortem.

Non esistendo una terapia efficace contro FIP l’intervento più importante è ridurre il rischio di infezione dei gatti con il FCoV. Questo si realizza migliorando l’igiene nell’ambiente in cui vivono i gatti (disinfezione con ipoclorito di sodio 1:32), fornendo un adeguato numero di lettiere, raggruppando i gatti in numeri ridotti, limitando le nidiate e le condizioni di stress. In alcuni paesi europei esiste un vaccino intranasale che è autorizzato a partire dalla 16° settimana di età. Esistono però risultati contradditori sull’efficacia di tale vaccino; in particolare si pensa che la somministrazione a 16 settimane possa essere un importante limite, in quanto molti gattini possono infettarsi con il FCoV prima di tale data.

Tim Gruffydd-Jones (Departement of Clinical Veterinary Science, University of Bristol, UK) ha infine approfondito l’argomento delle infezioni respiratorie del gatto. Le malattie infettive acute delle alte vie respiratorie del gatto (AIURTD) sono un problema che il medico veterinario si trova ad affrontare giornalmente. Ne sono responsabili un certo numero di agenti infettivi: HerpesVirus Felino (FHV), Calicivirus Felino, Chalamydophila felis, Bordetella bronchiseptica, Mycoplasmas e altri batteri secondari. Tutti questi agenti patogeni sono responsabili di segni delle alte vie respiratorie, accompagnati da lesioni oculari (FHV, Chalamydophila felis) e orali (FCV).

La frustrazione nel trattamento di queste forma virali deriva dalla scarsa disponibilità di agenti antivirali efficaci e sicuri. In generale, nel protocollo terapeutico viene consigliato l’utilizzo di routine di nebulizzatori per l’azione in situ e per l’effetto umidificante e di una terapia antibiotica per proteggere dagli agenti opportunisti. Per il trattamento di Chlamydophila e Bordetella è indicato l’uso di antibiotici quali la doxiciclina (sconsigliata sotto le 6 settimane di età) che richiede un trattamento minimo di 3-4 settimane per eliminare il microrganismo. In alternativa fluorchinoloni, amoxicillina o azitromicina.

Sono disponibili vaccini per tutti i maggiori agenti eziologici dell’AIURTD. Le linee guida indicano la necessità di effettuare una regolare vaccinazione che garantisca anche una protezione materna (e quindi colostrale), di minimizzare i fattori di rischio, in particolare il sovraffollamento (meno di 5-6 per nucleo familiare) e di valutare lo svezzamento precoce (ma non prima della 4° settimana di vita). Da considerare inoltre la vaccinazione contro Chlamydophila, in particolar modo prima dell’accoppiamento se si sospetta che la madre sia portatrice ed in base alla epidemiologia locale.

La sessione pomeridiana si è aperta con la relazione sulla parvovirosi felina tenuta da Nicola Decaro (Dipartimento di Sanità Pubblica e Zootecnica, Facoltà di Medicina Veterinaria, Bari). I parvovirus di cane e gatto sono piccoli virus privi di envelope molto resistenti nell’ambiente. Tali virus e in particolare il FPLV causano nei gattini grave gastroenterite emorragica con diminuzione di tutta la popolazione leucocitaria e nei gattini di pochi giorni di vita o in caso di infezione intrauterina tardiva una forma nervosa caratterizzata da atassia cerebellare. Come strumenti diagnostici da associare al sospetto clinico abbiamo a disposizione test ELISA e immunocromatografici (gli stessi test che si impiegano per la diagnosi di CPV). Il limite di questi test è la ridotta sensibilità (70%) legata in particolare alla diminuzione già a una settimana dall’infezione dell’escrezione virale. Il relatore consiglia, in caso di esito negativo del test ma in presenza di un forte sospetto clinico, di indirizzarsi verso test molecolari (PCR) in grado di evidenziare il genoma virale anche in caso di bassi titoli. Solo tramite l’uso della PCR Real-Time è possibile discriminare tra FPLV e CPV.

Tra i comuni interventi terapeutici l’interferone sembra garantire una migliore prognosi; tuttavia sono necessarie ulteriori sperimentazioni per poterne confermare l’efficacia. Come per le altre forme virali la prevenzione si base sul rispetto delle norme igieniche (ipoclorito di sodio), sulla quarantena dei nuovi animali introdotti, sul limitare il sovraffollamento e sul rispetto del benessere animale durante il trasporto.

Nel protocollo vaccinale giocano un ruolo importante gli anticorpi colostrali in grado di garantire una protezione totale a titoli maggiori di 1:80, ma al di sotto dei quali esiste una condizione detta “gap immunologico” in cui la protezione non è garantita ma è tuttavia possibile l’interferenza vaccinale (circa 6°-8° settimana). Questa evenienza potrebbe essere responsabile dei non rari fallimenti vaccinali. Il protocollo dall’ABCD prevede la vaccinazione all’8° e alla 12° settimana e, per limitare gli effetti della possibile interferenza con gli anticorpi colostrali, un ulteriore trattamento alla 16° settimana, seguito da un richiamo annuale. In ambienti a rischio viene comunque consigliato di anticipare il primo trattamento vaccinale alla 6°settimana. La varianti antigeniche di CPV di più recente identificazione sono in grado di infettare e causare malattia nel gatto. Tale circostanza apre nuovi scenari sulla profilassi vaccinale della panleucopenia felina in merito all’eventuale cross-protezione indotta da stipiti vaccinali FPLV nei confronti di stipiti CPV.

Fulvio Marsilio (DVM, PhD, Teramo) ha successivamente relazionato su un tipo di virus ancora poco conosciuto nella medicina veterinaria, il Norovirus (N0V). I N0V, inseriti nella famiglia Caliciviridae, sono attualmente riconosciuti come una delle maggiori cause di gastroenterite epidemica di origine non batterica nell’uomo. Studi condotti negli ultimi anni hanno evidenziato che, oltre all’uomo, anche alcuni mammiferi domestici (bovino, suino) risultano recettivi all’infezione. Di recente alcune indagini molecolari hanno individuato una positività nei gatti presenti nelle colonie feline in studio. Indagini più approfondite sono necessarie per chiarire il ruolo epidemiologico di questi nuovi calicivirus e per poter rispondere alla domanda sulla possibilità di rischio zoonosico.

Nella relazione sulla terapia antivirale, Stefano Bo (DVM, PhD, Torino) ha affrontato l’argomento sottolineando inizialmente la difficoltà nella realizzazione di agenti antivirali. Trattandosi di parassiti intracellulari, tali farmaci devono essere diretti solo verso alcune fasi della replicazione virale al fine di non danneggiare le cellule ospiti; inoltre la replicazione virale è favorita da un inadeguato sistema immunitario che per certi agenti è esso stesso il substrato su cui si sviluppa la malattia (FIP). Esistono tre gruppi di antivirali: gli induttori di immunità, la cui efficacia dalla letteratura appare dubbia; gli immunomodulatori, anche se, come precedentemente detto, stimolare il sistema immunitario significherebbe fornire più terreno di replicazione al virus; gli interferoni.

Questi ultimi, in particolare dopo la messa in commercio dell'Interferone Ricombinante di origine felina denominato Interferone Omega Felino (fIFNΩ), sembrano fornire migliori prospettive in quanto dotati di spiccata attività antivirale, immunomodulatrice e antiproliferativa. Agiscono verso tutti gli agenti virali in quanto non sono virus-specifici e appartengono alla classe delle citochine, sostanze prodotte da qualsiasi cellula dell’organismo allo scopo di difendersi dai virus nelle prime 48 ore dall’infezione, prima della comparsa degli anticorpi specifici. L’origine animale dell’interferone ne permette l’uso parenterale ad alte dosi senza l’inconveniente dello sviluppo degli anticorpi che si ha invece con l'uso di prodotti umani. Lo scopo dell’utilizzo dell’interferone è quello di mantenerne un livello efficace per più giorni dall’inizio infezione in modo da permettere all’organismo di produrre un’efficiente e specifica risposta cellulo-mediata.

Un approccio terapeutico verso l’infezione da FIV e FeLV si basa su un trattamento a lungo termine con una terapia sintomatica di sostegno e una terapia più mirata antivirale. I farmaci antivirali sono: l’AZT/Zidovudine (Retrovir), non elimina il virus ma ne riduce la replicazione virale migliorando la qualità di vita del soggetto; l’IFN-alfa2, che però ad alte dosi induce lo sviluppo di anticorpi; l’IFN omega, utilizzabile invece per via parenterale ad alte dosi. Esistono pareri discordanti sull’efficacia di quest’ultimo farmaco antivirale ma alcuni studi sostengono che se usati in fase acuta sono in grado di aumentare la sopravvivenza e migliorare le condizioni cliniche.

Nel trattamento del complesso della Rinotracheite Felina non esistono presidi terapeutici specifici per uso veterinario. Alcuni studi suggeriscono l’uso a livello oftalmico di farmaci antivirali normalmente impiegati per il trattamento delle infezioni erpetiche nell’uomo: la trifluoridina all’1%, efficace per il trattamento della cheratite ulcerativa erpetica e l’idoxuridina all’0,1-0,5 %. Viene sconsigliato l’impiego di antivirali ad uso sistemico quali l’aciclovir per il rischio di compromissione della funzionalità midollare e renale. L’unico antivirale anti-herpesvirus che sembra avere scarsi effetti collaterali e una buona efficacia per via sistemica è il Fanciclovir. È stato segnalato per l’utilizzo contro forme croniche o cronicizzanti di Herpes felino sia cutanee che oculari. Nei gatti che presentano una grave sintomatologia acuta è indicato l’uso di interferone omega felino sia per via sottocutanea che per via topica diluendolo in lacrime artificiali per il trattamento delle forma oculari. Per quanto riguarda la forma respiratoria associata all’infezione da FCV, oltre alla terapia di sostegno e a base di fluidificanti, decongestionanti e antibiotici, è suggerito l’uso di interferone sia per via orale che topica oculare come terapia adiuvante per accelerare la guarigione e prevenire la comparsa di portatori cronici. Un trattamento più aggressivo va diretto verso le forme ipervirulente di Calicivirus definite “sistemiche”, che possono portare a morte la maggior parte dei soggetti infettati. Usato rapidamente al primo comparire di manifestazioni sospette (ulcere linguali) è probabilmente l’approccio terapeutico più indicato.

Per quanto riguarda la FIP non si conoscono terapie efficaci. Recentemente sono stati riportati risultati incoraggianti con l’uso di interferone ricombinante sia umano che felino. Tuttavia i dati ottenuti da queste terapie sono episodici e per alcuni aspetti non del tutto convincenti. Diventa, quindi, di cruciale importanza la prevenzione tramite interventi diretti a ridurre la contaminazione ambientale, come precedentemente detto, allo scopo di limitare la replicazione virali e quindi la probabilità di comparsa di ceppi mutati.

Il compito di concludere la giornata è spettato a Marian Horzinek (Veterinary Research Consult, Bilthoven, Netherland) che ha affrontato l’argomento delle infezioni emergenti nel gatto. Si tratta di infezioni provocate da virus che si evolvono e acquisiscono la capacità di provocare patologie precedentemente sconosciute, come il calicivirus emorragico. L’aumento della densità della popolazione di vettori causata dall’aumento del riscaldamento globale deve destare attenzione in relazione alla corrispondente espansione di alcune infezioni quali la Rift Valley Fever e l’infezione del virus del Nilo Occidentale. Quest’ultima malattia è trasmessa dalle zanzare, il suo serbatoio sono gli uccelli, ma può colpire anche l’uomo e il gatto. L’infezione con Bartonella spp. può essere trasmessa dal gatto all’uomo (cat scratch disease) e certi soggetti come i bambini, i malati di AIDS, i pazienti in chemioterapia possono sviluppare forme molto gravi e pericolose per la vita. Risulta quindi importante per il veterinario conoscere la biologia delle infezioni virali e batteriche del gatto in quanto possono diventare partner attivi della professione medica nella medicina pubblica.